1978年7月25日，第一位名試管嬰兒出生，類生成為醫(yī)學史上的育方里程碑。這一創(chuàng)新幫助無數(shù)家庭實現(xiàn)了生育夢想，變革但這場跨越細胞生物學與生殖醫(yī)學的小時現(xiàn)人革命并非坦途，也引發(fā)了關(guān)于生命起源、等待實倫理與科學邊界的類生廣泛討論。試管嬰兒是育方被應(yīng)用最廣泛的細胞療法之一，但從學術(shù)視角來看，變革它卻與細胞生物學的小時現(xiàn)人進展無關(guān)。

　　撰文 | 悉達多·穆克吉（Siddharha Mukherjee）

　　翻譯 | 馬向濤

　　在醫(yī)學領(lǐng)域中，等待實與細胞分裂（有絲分裂與減數(shù)分裂）在概念上最為接近的類生實踐，或許就是育方人工或醫(yī)學輔助的人類生殖或者說體外受精（IVF）了。（“人工”這個詞在這里似乎有些奇怪。變革難道整個醫(yī)學領(lǐng)域不都是“人類創(chuàng)造的”嗎？我們是否應(yīng)該把使用抗生素治療肺炎稱為“人工免疫”，或者將嬰兒娩出稱為“胎兒的人工外化”？因此，我將使用“醫(yī)學輔助”生殖這一表述，盡管“人工生殖”是更通俗的用語。）

　　讓我們從一個對于細胞治療專家來說顯而易見，但會讓該領(lǐng)域的外行震驚的事實開始：體外受精就是細胞治療。實際上，它是人類使用最廣泛的細胞療法之一。體外受精在過去的四十多年間一直是一種生殖選擇，已有八百萬到一千萬名嬰兒通過這種方法誕生。許多體外受精嬰兒如今已經(jīng)成年并做了父母。我們對這種技術(shù)已經(jīng)非常熟悉，因此根本沒有將其視為細胞醫(yī)學，盡管事實上體外受精就是細胞醫(yī)學：通過治療性地操控人體細胞，來改善一種古老而痛苦的人類疾病——不孕癥。

　　這項技術(shù)的誕生并不順利；事實上，它幾乎因為早產(chǎn)而夭折。盡管伴隨其產(chǎn)生的科學敵意、個人競爭、公眾異議，甚至是醫(yī)學異議，在很大程度上都被體外受精技術(shù)的成功所掩蓋，但這項技術(shù)的誕生確實充滿了激烈的動蕩與爭論。

　　戛然而止的嘗試

　　20世紀50年代中期，哥倫比亞大學有一位不拘于傳統(tǒng)的神秘婦產(chǎn)科教授蘭德勒姆·謝特爾斯，他發(fā)起了一個創(chuàng)造體外受精人類嬰兒的項目。他想治愈不孕癥。

　　起初，謝特爾斯在培養(yǎng)皿與試管中進行實驗。他從女性供體那里采集了人類卵子，然后再使用人類精子使它們受精，而且設(shè)法讓原始胚胎存活了六天。他經(jīng)常發(fā)表文章并因此獲得多個獎項，其中就包括哥倫比亞大學的馬克爾獎。

　　蘭德勒姆·謝特爾斯（Landrum Shettles，1909-2003）丨圖片來源：Ingender.com

　　但是隨后他的職業(yè)生涯出現(xiàn)了奇怪的轉(zhuǎn)折。1973年，謝特爾斯同意幫助佛羅里達州的一對夫婦約翰·德爾·齊奧與多麗絲·德爾·齊奧懷孕。謝特爾斯沒有向醫(yī)院的監(jiān)管或?qū)嶒炍瘑T會報告，這項工作已經(jīng)從培養(yǎng)皿中的受精延伸到胚胎植入。此外，他也沒有將此事通知產(chǎn)科主任。

　　1973年9月12日，紐約大學醫(yī)院的一位婦科醫(yī)生從多麗絲體內(nèi)采集了卵子。約翰攜帶著卵子與一小瓶精液，乘坐出租車前往謝特爾斯的實驗室。我估計這條經(jīng)過上城區(qū)的路線大約需要一個小時，可能是紐約歷史上最緊張的出租車行程之一。

　　就在此時，謝特爾斯醫(yī)生的上級得知了這項實驗，勃然大怒。將在體外創(chuàng)造的人類胚胎（試管嬰兒）植入真正的子宮聞所未聞，這種做法所帶來的醫(yī)學與倫理影響根本無法預測。當然下面這個故事可能是虛構(gòu)的，講的是他的上級闖入了實驗室，砸開裝有受精卵的培養(yǎng)箱，然后破壞了這些實驗材料。德爾·齊奧夫婦向醫(yī)院提起訴訟，并贏得5萬美元的精神損害賠償。

　　不出所料，謝特爾斯很快被其所在的部門解雇并被趕出了大學。他搬到了佛蒙特州的一家診所，但是其另類的舉止又給他惹了麻煩，最后，他在拉斯維加斯有了自己的診所，謝特爾斯在那里承諾要繼續(xù)其夢想，通過體外受精技術(shù)來生育人類嬰兒。

　　等待成熟

　　與此同時，羅伯特·愛德華茲與帕特里克·斯特普托這兩位科學家，也在英國嘗試進行體外受精技術(shù)的研究。跟謝特爾斯不同的是，他們十分清楚在玻璃瓶中培育人類胚胎所涉及的科學與道德問題。他們一絲不茍地撰寫各種方案與論文，并在會議上展示他們?nèi)〉玫难芯砍晒€將其意向告知醫(yī)院委員會與相關(guān)部門。他們有條不紊地開展工作，顛覆了一個又一個傳統(tǒng)觀念。雖然他們是特立獨行者，但用科學史學家瑪格麗特·馬什的話說，他們是“謹慎的特立獨行者”。

　　愛德華茲的父親是一名鐵路工人，母親是一名銑床機工，他自己是一名遺傳學家與生理學家，對細胞分裂與染色體異常感興趣。其職業(yè)生涯因“二戰(zhàn)”期間在英國軍隊服役四年以及攻讀動物學本科學位而暫時中斷，愛德華茲后來將該過程描述為“一場災難。我的獎學金花光了，還欠了一屁股債。與一些學生不同，我的父母并不富裕……我不能寫信跟家里說‘親愛的爸爸，請給我寄100英鎊，因為我考得很差’”。

　　然而，愛德華茲最終在愛丁堡大學找到了一個研究動物遺傳學的職位，從此他的興趣轉(zhuǎn)向生殖領(lǐng)域。他進行了小鼠精子的實驗，接著又投入對卵子的研究。通過與妻子露絲·福勒這位才華出眾的動物學家合作，愛德華茲證實，給小鼠注射促排卵激素可以產(chǎn)生數(shù)十個處于生命周期類似階段的卵子，因此原則上可以在培養(yǎng)皿中進行采集與體外受精。1963年，愛德華茲在經(jīng)歷了多所大學的漂泊生涯后，來到劍橋大學研究人類卵細胞的成熟問題。

　　當時的生殖生物學領(lǐng)域，尤其是對卵子和精子成熟與細胞周期之間的聯(lián)系的研究，還處于起步階段。蒂姆·亨特的海膽研究為闡明細胞周期奠定了基礎(chǔ)，但是距離其發(fā)表還有數(shù)十年的時間，而讓保羅·納斯與李·哈特韋爾成名的細胞分裂基因還沒有被發(fā)現(xiàn)。

　　愛德華茲了解哈佛大學科學家約翰·羅克與米里婭姆·門金的研究，他們在20世紀40年代中期從接受婦科手術(shù)的女性身上提取了近800個卵子，并且試圖用人類精子使這些卵子受精。然而結(jié)果極不穩(wěn)定。門金在一篇文章中寫道，他們已經(jīng)無數(shù)次嘗試在體外進行人類卵子受精。但是這個項目的復雜程度遠超羅克與門金的預期；在通常情況下，卵子無法受精。

　　1951年，馬薩諸塞州伍斯特研究所的一位名氣不大的生殖學家張明覺意識到，精子，而不僅僅是卵子，可能同樣對于體外受精的成功發(fā)揮了重要作用。根據(jù)對兔子的研究，他提出精子細胞必須被激活，也就是經(jīng)過他稱之為“獲能”的過程，然后才能使卵子受精。張明覺推斷，這種獲能是通過將精子暴露在女性輸卵管中的特定條件下與化學物質(zhì)中實現(xiàn)的。

　　在英國國家醫(yī)學研究所圖書館里，愛德華茲連續(xù)數(shù)月肅穆虔誠地坐著，專注地審視著所有這些之前完成的實驗。盡管這就像是在研究一系列失敗的案例，但他想再次嘗試于體外使人類卵子受精。最初，他與埃奇韋爾總醫(yī)院的婦科醫(yī)生莫莉·羅斯合作，通過促使卵子“成熟”讓它們對受精做好準備。但與兔子和老鼠的卵子不同，人類的卵子無法在體外成熟。他寫道：“3小時、6小時、9小時、12小時，它們中沒有一個的外觀發(fā)生了任何改變。它們凝視著我。這些卵子似乎根本無法穿透。”

　　然后，在1963年的一個早晨，愛德華茲突然有了一個重要的想法，而其中蘊含的道理既簡單又深刻。他想知道，會不會是“人類等靈長類動物卵子的成熟過程要比嚙齒類動物長”。愛德華茲再次從羅斯那里獲得了一小批卵子并使其成熟，但是這次他選擇了等待。

　　“我不能太早看它們，”他寫道，并責備自己的急躁，“整整18小時后，我看了一眼，唉，細胞核沒有任何變化，完全沒有成熟的跡象。”又失敗了。如今培養(yǎng)皿里只剩下兩顆卵子，它們仿佛鎮(zhèn)定自若地盯著愛德華茲。到了24小時后，愛德華茲取出一顆卵子，他認為已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了微弱的成熟跡象：細胞核里的某些東西正在發(fā)生變化。

　　如今還剩下一顆卵子。

　　到了28小時后，他取出最后一顆卵子并將其染色。

　　“難以置信的興奮，”他寫道，“染色體剛剛開始穿過卵子的中心。”卵子細胞已經(jīng)成熟，它時刻準備好受精。“在最后這批卵子中的一顆里，蘊藏著人類計劃的全部秘密。”

　　那么，其中的道理是什么呢？我們不會像兔子一樣繁殖。我們的卵子需要更多誘導。

　　愛德華茲孤獨的十年即將走向終點。但他還必須面對另一個復雜的難題：羅斯提供的卵子來自接受大型婦科手術(shù)的女性，因此它們很可能并不適合進行體外受精。總之，雖然這些卵子作為實驗材料最為便利，但來自羅斯手術(shù)的卵子最不適合再植入。為了完成他的實驗，愛德華茲需要其他來源的人類卵子。

　　斯特普托（Patrick Steptoe，1913-1988；左）與愛德華茲（Robert Edwards，1925-2013；右） 丨圖片來源：Don McCullin/The Observer；Science Photo Library

　　試管嬰兒誕生

　　這些卵子來自帕特里克·斯特普托醫(yī)生的患者：這些患有卵巢疾病的女性同意捐贈卵子。斯特普托是一位產(chǎn)科顧問醫(yī)生，在曼徹斯特附近的奧爾德姆總醫(yī)院工作。他對于卵巢腹腔鏡手術(shù)特別感興趣，這是一種需要通過下腹部小切口插入軟鏡，然后對卵巢及其周圍組織進行操作的手術(shù)。這種微創(chuàng)技術(shù)經(jīng)常遭到婦科醫(yī)生的嘲笑，因為他們認為與侵入性的開放手術(shù)相比，此項技術(shù)不夠精準。在一次醫(yī)學會議上，一位著名的婦科醫(yī)生站起來傲慢地宣稱：“腹腔鏡手術(shù)毫無用處。根本不可能看到卵巢。”溫文爾雅且沉默寡言的斯特普托，不得不站起來為自己的做法辯護。他回答道：“［你］完全錯了。整個腹腔都能檢查到。”

　　羅伯特·愛德華茲恰好也在會議現(xiàn)場。盡管婦科醫(yī)生對斯特普托不屑一顧，但愛德華茲的耳朵卻立刻豎了起來，因為他意識到，腹腔鏡提取對于他的成功至關(guān)重要。與他之前通過侵入性手術(shù)獲得的卵子不同，腹腔鏡提取將使女性更容易接受這項操作，尤其是那些希望將受精卵再植入子宮的女性。

　　當觀眾在演講結(jié)束后爭吵不休時，愛德華茲慢步走向大廳里的斯特普托。

　　“您是帕特里克·斯特普托醫(yī)生嗎？”他輕聲問道。

　　“是的。”

　　“我是鮑勃·愛德華茲。”

　　他們交換了關(guān)于體外受精的成果和觀點。1968年4月1日，愛德華茲前往奧爾德姆與斯特普托會面。他們擬訂了一項實驗計劃，斯特普托同意通過其腹腔鏡手術(shù)為愛德華茲的研究提供一些人類卵子。盡管從劍橋到奧爾德姆需要整整五個小時，但是這并沒有讓他們中的任何一人動搖。攜帶卵子往返于斯特普托的診所與愛德華茲的實驗室，可能需要花上將近一天的時間來乘坐緩慢行駛的火車，徐徐穿過煙霧繚繞且潮濕多雨的蘭開夏郡城鎮(zhèn)。

　　實驗方案看似簡單，細節(jié)卻很復雜。哪種培養(yǎng)液可以保持卵子與精子的活力？卵子采集后多少個小時應(yīng)該引入精子？受精卵要經(jīng)過多少次細胞分裂才能在人體中存活？以及人們?nèi)绾沃缿?yīng)該挑選哪個胚胎呢？

　　愛德華茲從劍橋大學的同事巴里·巴維斯特博士那里得知，如果能夠增加溶液的堿性，那么受精率就會大幅提升；這是困擾張明覺的精子獲能的部分原因。愛德華茲掌握了活化精子的其他技巧。此外，他還學會了使卵子在培養(yǎng)基中成熟，待卵子成熟之時再加入精子。盡管仍有一些比例有待確定，例如每個卵子需要多少個精子，以及培養(yǎng)胚胎溶液的具體成分，但是經(jīng)過逐步努力，愛德華茲與斯特普托解決了體外受精的問題。1968年冬末的一個下午，與愛德華茲一起工作的科學家兼護士吉恩·珀迪完成了一項至關(guān)重要的實驗。她寫道：“在加入了一些巴里［巴維斯特］的液體后，這些卵子在混合培養(yǎng)基中很快就成熟了……36個小時后，我們判斷它們已經(jīng)準備好受精。”

　　當天晚上，巴維斯特與愛德華茲驅(qū)車前往醫(yī)院，然后開始在顯微鏡下研究培養(yǎng)物。一個令人敬畏的事件正在鏡頭下展現(xiàn)：這是人類生命孕育的第一步。根據(jù)珀迪的描述：“一個精子剛剛進入第一個卵子，一個小時后，我們觀察到了第二個卵子。是的，這就是受精過程的最初階段。毫無疑問，一個精子進入了卵子，我們做到了……我們還檢查了其他卵子，并發(fā)現(xiàn)了越來越多的證據(jù)。其中有些卵子仍處于受精的早期階段，精子尾巴隨著精子頭部進入卵子深處；另一些卵子的發(fā)育階段更為成熟，它們擁有兩個細胞核，一個來自精子，一個來自卵子，因為每個［精子與卵子細胞］都向胚胎貢獻了其遺傳成分。”他們實現(xiàn)了體外受精。

　　不孕癥實際上是一種“疾病”

　　1969年，愛德華茲、斯特普托與巴維斯特的論文《體外成熟的人類卵母細胞的體外受精早期階段》（簡稱《體外受精早期階段》）發(fā)表在《自然》雜志上。令人遺憾的是，完成這項實驗的吉恩·珀迪并沒有得到認可，而這符合將女性排除在科學之外的傳統(tǒng)做法。此后，愛德華茲與斯特普托多次嘗試為她正名，因為試管嬰兒的誕生得益于珀迪的貢獻。在實驗室里，她創(chuàng)造了第一個通過試管嬰兒產(chǎn)生的人類胚胎；在醫(yī)院里，她曾經(jīng)親自照護過第一例試管嬰兒。1985年，39歲的珀迪因為黑色素瘤去世，從未完全獲得應(yīng)有的科學認可。

　　吉恩·珀迪（Jean Marian Purdy，1945-1985）圖片來源：milleunadonna.it

　　這項研究幾乎立刻在公眾、科學界與醫(yī)學界引發(fā)了軒然大波。各種攻擊從四面八方蜂擁而至。有些婦科醫(yī)生認為不孕癥并非一種疾病。他們堅稱，既然生育不是健康的必要條件，那為何將其缺失定義為“疾病”呢？正如一位歷史學家所述：“或許現(xiàn)在很難理解，當時英國大多數(shù)婦科醫(yī)生對于不孕癥完全沒有概念，而他們中的斯特普托醫(yī)生是一個另類……人口過剩與計劃生育被視為主要問題，不孕癥患者經(jīng)常被忽視，至多被當作弱小且無關(guān)的少數(shù)群體，甚至被看成對人口控制的積極貢獻。”在英國和美國，大部分婦科研究都集中在避孕上，也就是以減少出生嬰兒的數(shù)量為目的。在美國，有一篇科學論文指出：“從1965年到1969年，關(guān)于避孕技術(shù)的研究增加了6倍多，私人慈善資金的投入則增加了30倍。”

　　宗教團體轉(zhuǎn)而指出了人類胚胎的特殊地位：將在實驗室培養(yǎng)皿中生產(chǎn)的胚胎植入人體，就是違反了人類繁衍最不可侵犯的“自然”法則。倫理學家對于20世紀40年代納粹實驗的遺留問題高度警覺，人類在當時被迫承擔了可怕風險，而獲益極少。如果采用這種方法生下的嬰兒或者懷有這些嬰兒的母親最終會承擔未知的風險，又該如何？

　　在《體外受精早期階段》一文發(fā)表近十年后，醫(yī)學界才相信不孕癥實際上是一種“疾病”。20世紀70年代中期，他們與產(chǎn)科醫(yī)生和實驗室技術(shù)人員合作，首次嘗試通過體外受精技術(shù)孕育活嬰的工作。

　　“試管嬰兒”的誕生

　　1977年11月10日，一小團活躍的胚胎細胞（一粒米比它大25倍）被植入萊斯利·布朗的子宮。這位當時30歲的英國女性與她的丈夫約翰，在經(jīng)過9年自然受孕的嘗試后仍未成功。萊斯利的輸卵管發(fā)生了堵塞，盡管她的卵子在功能上正常，但在從卵巢到輸卵管或子宮受精部位運動時遭遇了解剖障礙。在奧爾德姆綜合醫(yī)院進行的手術(shù)中，萊斯利的卵子被直接從卵巢中采集，按照愛德華茲與珀迪的方案進行催熟，然后再用約翰的精子進行受精。珀迪是首位觀察到胚胎細胞開始分裂時伴有微小顫動的人，仿佛玻璃瓶中的細胞胎動。

　　大約9個月后，也就是1978年7月25日，醫(yī)院的手術(shù)室里擠滿了人，有研究人員、醫(yī)生與一批政府官員。接近午夜時分，產(chǎn)科醫(yī)生約翰·韋伯斯特通過剖宮產(chǎn)接生了一名女嬰。這次手術(shù)是在絕對保密的情況下完成的。斯特普托最初宣布嬰兒將在第二天早上分娩，但是在前一天晚上又悄悄地將時間改為午夜，部分是為了瞞過在醫(yī)院外聚集的記者。當晚早些時候，他開著自己的白色奔馳車駛離了醫(yī)院，其實這是一個經(jīng)過周密策劃的煙幕彈，目的是讓記者們相信團隊正在準備下班。然而他卻在夜幕降臨時偷偷溜了回來。

　　分娩過程非常順利。“［嬰兒］根本不需要復蘇，為她做檢查的兒科醫(yī)生也沒有發(fā)現(xiàn)任何缺陷，”韋伯斯特回憶道，“我們都多少有些擔心，如果碰巧她出生時有腭裂或其他我們無法事先發(fā)現(xiàn)的小缺陷……那么就會對這項研究造成致命的打擊，就會在實際上扼殺這項研究，因為人們會說這是［體外受精］技術(shù)的問題。”每一個指甲、每一根睫毛、每一個腳趾、每一個關(guān)節(jié)、每一寸皮膚都受到仔細檢查。這個寶貝像天使一樣完美。

　　韋伯斯特說，沒人進行“瘋狂的慶祝”。分娩結(jié)束后，這位產(chǎn)科醫(yī)生上床安靜地睡了一晚。“我感覺真的很累，”他回憶道，“我只是回到自己住的房子吃了點晚餐。我想櫥柜里連酒都沒有。”

　　這名嬰兒被命名為路易絲·布朗。她的中間名是喬伊。

　　第二天早上，路易絲出生的消息在媒體上引起轟動。在接下來的一周里，醫(yī)院里擠滿了拿著閃光燈與筆記本的記者，他們使盡渾身解數(shù)想拍攝這母女倆的照片。路易絲·布朗被稱為“試管嬰兒”，這是一個匪夷所思的術(shù)語，因為受精過程中幾乎不用試管。（實際孕育她的那個大玻璃瓶在倫敦科學博物館展出。）她的出生激發(fā)了一場憤怒、慶祝、解脫與自豪的海嘯。

　　路易斯登上媒體頭條丨圖片來源：cbc.ca

　　在一封寄給《時代》周刊的討伐檄文中，一位來自密歇根州的女性義憤填膺地寫道：“布朗夫婦……貶損了孩子的尊嚴并將其作為物化對象，因為這種行為，而不是由于他們進行醫(yī)學輔助生育的行為，布朗夫婦應(yīng)該被視為西方道德墮落的象征。”一個匿名的美國包裹寄到布朗夫婦在布里斯托爾的家，里面裝著一支噴濺有令人毛骨悚然的假血的破碎試管。

　　然而，其他人則稱她為奇跡天使。7月31日的《時代》周刊封面借用了《創(chuàng)造亞當》的著名細節(jié)，這幅米開朗琪羅的畫作繪制在西斯廷教堂的天頂上，其中上帝的手指即將觸碰亞當?shù)氖种浮Ｖ皇窃陔s志封面上，兩根手指之間懸掛著一支試管，并且里面還有一張胚胎的圖像：正是在子宮內(nèi)的路易絲·布朗。對于那些一直無法生育的男女來說，這一突破性技術(shù)帶來了非凡的希望：至少對于那些仍有活性精子與卵子的人來說，不孕癥已經(jīng)被治愈。

　　1978年7月31日《時代周刊》封面丨圖片來源：TIME

　　我寫作本書時，路易絲·喬伊·布朗已經(jīng)43歲了。她柔和圓潤的五官像母親，開朗的笑容與金褐色的頭發(fā)像父親，曾經(jīng)的一頭卷發(fā)，如今變得筆直而金黃。她在一家貨運公司工作，住在布里斯托爾附近。當她4歲的時候，她被告知自己的“出生方式與其他人略有不同”而這句話可能是科學史上最重要的輕描淡寫之一。

　　2010年，羅伯特·愛德華茲因其貢獻獲得了諾貝爾獎。令人遺憾的是，比愛德華茲大12歲的斯特普托已于1988年故去。蘭德勒姆·謝特爾斯于2003年在拉斯維加斯去世，他直到最后還堅持認為，如果他的努力沒有被其上級的教條主義所扼殺，那么他本可以成為首位開發(fā)試管嬰兒技術(shù)的人。

　　首個試管嬰兒路易絲·布朗丨圖片來源：guinnessworldrecords.com

　　細胞生物學的啟示

　　雖然體外受精可能是醫(yī)學中最常用的細胞療法之一，但是在其歷史上的一個特殊之處必須得到正視：這項技術(shù)源自生殖生物學與產(chǎn)科學的多重突破，與細胞生物學的進展無關(guān)。

　　雖然路易絲·布朗的誕生標志著生殖醫(yī)學的復興，但體外受精技術(shù)并未充分利用細胞生物學的最新進展。即便是愛德華茲本人，他起初對生殖學的興趣也是由于發(fā)現(xiàn)卵子成熟過程中異常的染色體分裂（他在1962年發(fā)表的一篇科學論文題為《成年哺乳動物卵巢卵母細胞的減數(shù)分裂》），20世紀80年代，納斯、哈特韋爾與亨特帶來關(guān)于細胞周期、染色體分離以及減數(shù)分裂和有絲分裂分子調(diào)控的洞見，在那之后，愛德華茲幾乎沒有再對這些內(nèi)容進行過研究。更奇怪的是，亨特是他在劍橋大學的同事，而納斯則距離他不到50英里。體外受精和胚胎發(fā)育盡管與細胞生理學密切相關(guān)，例如細胞分裂的動力學、精子與卵子的產(chǎn)生、受精卵的有絲分裂階段等，但是在實際研究中，細胞生理學仍處于體外受精這個領(lǐng)域的視野邊緣。

　　簡而言之，體外受精主要被視為一種激素干預后的產(chǎn)科過程。卵子與精子被提取并注入，然后一個人類嬰兒就誕生了。介于它們兩者之間的實驗室，即受精發(fā)生與胚胎成熟的地方，僅僅是整個鏈條中的一個環(huán)節(jié)。培養(yǎng)箱實際上是一個黑箱，只不過它的內(nèi)部潮濕且溫暖。而如何使卵子或精子更具活力，或如何選擇最佳胚胎進行植入，這兩個問題都與細胞生物學、染色體和細胞評估密切相關(guān)，但是它們依然懸而未決，沒有明確的答案。

　　然而，納斯、哈特韋爾與亨特的洞見終于開始進入這個領(lǐng)域并使之改變。如今越來越明顯的是，只有理解細胞復制，才能解答困擾人類生殖的問題，而這讓人又想起魯?shù)婪颉し茽柦B的觀點：一切疾病來源于細胞。因此，體外受精領(lǐng)域開始學習Cyclin（細胞周期蛋白）與CDK（周期蛋白依賴性激酶）的術(shù)語。例如，為什么盡管已經(jīng)對卵巢進行了激素刺激，但有時仍然很難從某些女性體內(nèi)采集卵子？

　　2016年，一組研究人員證實了納斯、哈特韋爾與亨特所發(fā)現(xiàn)的分子，也就是Cyclin與CDK也參與其中。只要CDK-1 與Cyclin這種組合在卵細胞中保持失活，那么細胞就會處于休眠，即靜止狀態(tài)，或者說G0階段。釋放并激活這些分子，卵細胞就會開始成熟。如果卵子“過早”成熟，它們就會逐漸喪失活力。即使在接受激素刺激的情況下，它們也可能在早期階段被耗盡。在這種情況下，動物無法受孕。

　　有趣的是，這種從靜止狀態(tài)（或細胞“休眠”）中釋放，以及隨之而來的過早成熟，可以被一種新合成的藥物干預。可以預見，這種實驗性分子通過阻斷Cyclin-CDK的激活來發(fā)揮作用。原則上，此類藥物應(yīng)該能夠使人類卵子重新進入“休眠”狀態(tài)，有可能提高某些難治性不孕癥女性的體外受精成功率。

　　2010年，斯坦福大學醫(yī)學院的一組研究人員采用了一種更簡便的方法，以開發(fā)一種與細胞周期動力學關(guān)系更密切的體外受精工具。醫(yī)學輔助生殖的一個始終未解決的難題是，只有三分之一的受精胚胎能夠達到繼續(xù)發(fā)育成為可以存活的胎兒的階段。為了提高成功概率，需要植入多個胚胎，但這又會導致雙胞胎與三胞胎的頻率增加，而這又會帶來相應(yīng)的內(nèi)科與產(chǎn)科并發(fā)癥。

　　能否識別出最有希望產(chǎn)生健康成熟胚胎的單細胞受精卵？換句話說，在植入它們之前，我們能否前瞻性地識別出這樣的受精卵，從而提高單胎健康人類嬰兒的成功率？斯坦福大學的研究小組采集了242 個人類胚胎，拍攝了它們從單細胞受精卵發(fā)育成名為囊胚的多細胞中空胚球的成熟過程，囊胚是充滿活力的健康胚胎的早期跡象。囊胚由兩部分組成。它的外層形成胎盤與臍帶，即發(fā)育中胎兒的支持系統(tǒng)，而內(nèi)細胞團則附著在充滿液體的腔壁上逐漸發(fā)育為胚胎。囊胚的外層與內(nèi)細胞團都來自第一個受精細胞，通過細胞的快速分裂以及不斷的有絲分裂形成。

　　事實上，只有大約三分之一的單細胞胚胎能夠形成囊胚，這與臨床上體外受精三分之一的成功率相吻合。通過倒放影片，并使用軟件測量各種參數(shù)，斯坦福大學的研究小組只確定了三個可以預測未來囊胚形成的因素：第一個細胞第一次分裂所需的時間，第一次分裂與第二次分裂之間的時間，以及第二次與第三次有絲分裂的同步性。依靠這三個參數(shù)的組合，預測囊胚形成的準確率（以及隨后的植入成功率）提升至93%。想象一下，這相當于采用單個胚胎進行體外受精的成功率達到90%，同時還不必擔心雙胞胎與三胞胎的高危妊娠。

　　我們也許會帶著困惑注意到，正是像同步性、有絲分裂時間與細胞分裂保真度這樣的測量參數(shù)，使保羅·納斯及其學生在近三十年前就能解析酵母細胞的細胞周期。

　　作者簡介

　　悉達多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）：印度裔美國醫(yī)生、腫瘤專家、知名科普作家。他曾就讀于牛津大學，并在斯坦福大學和哈佛大學取得醫(yī)學博士學位。穆克吉現(xiàn)為哥倫比亞大學醫(yī)學中心腫瘤學副教授，他的研究主要集中在癌癥治療和與血細胞有關(guān)的基因功能上。2010年，他出版著作《眾病之王：癌癥傳》榮獲普利策獎，《時代周刊》稱其為“1923年以來有影響力的100本英語書之一”。

　　譯者簡介

　　馬向濤，研究員、副主任醫(yī)師，北京大學外科學博士，目前擔任北京市海淀區(qū)醫(yī)院管理中心副主任，長期從事腫瘤學臨床與基礎(chǔ)研究，譯有《癌癥傳》《基因傳》《認識身體》《腫瘤臨床試驗》等。近年來致力于脫貧攻堅工作，榮獲全國脫貧攻堅先進個人、北京市扶貧協(xié)作突出貢獻獎等。

　　本文經(jīng)授權(quán)節(jié)選自《細胞傳》（中信出版社，2024年10月版）第六章《分裂的細胞：細胞繁殖與體外受精誕生》，有刪減。小標題、圖片為編輯所加。

　　原標題：《28小時的等待，實現(xiàn)人類生育方式的變革》

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